Paracoccidioidomicosis y el “sexo débil”

 

Beatriz Helena Aristizábal, PhD., y Ángela Restrepo, PhD., Corporación para Investigaciones Biológicas, Medellín - Colombia.

 

La paracoccidioidomicosis (PCM) es una de las micosis endémicas más prevalentes en America Latina. Su agente etiológico es el hongo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, cuyo hábitat natural es presumiblemente exógeno. Se trata de un proceso sistémico casi siempre crónico que compromete primariamente el pulmón y que luego se manifiesta en otros órganos y sistemas (mucosas, piel, ganglios linfáticos, suprarrenales). El órgano blanco es el pulmón y, en éste, el hongo evoca una respuesta inflamatoria progresiva que conduce a la fibrosis y a importantes limitaciones respiratorias.

 

P. brasiliensis es un hongo dimórfico capaz de convertirse de moho (forma ambiental) en de levadura (forma tisular) por acción de la temperatura. La infección se adquiere por la inhalación de las estructuras infectantes (conidias) producidas por el micelio, las que gracias a su pequeño tamaño (< 5 µm) alcanzan el alvéolo pulmonar donde se convierten en levaduras. Esta conversión conlleva cambios en la composición de la pared celular que le permiten adaptarse a las condiciones del tejido.

 

La PCM ocurre predominantemente en varones adultos (15 hombres por 1 mujer), lo que sugiere que el medio hormonal influye en el proceso de adaptación de P. brasiliensis y en la patogénesis del proceso micótico. Esta predilección podría ser explicada por dos razones, a saber, el efecto inhibitorio directo del estradiol sobre el crecimiento de P. brasiliensis y la mayor resistencia inmune que poseen las mujeres. Estos dos factores parecen ejercer un efecto sinérgico sobre la marcada diferencia en géneros observada en los pacientes con la micosis.

 

El papel de las hormonas en la regulación de la inmunidad y en la patogénesis de la infección ha sido estudiado desde principios del siglo. Uno de los hallazgos más interesantes  fue el descubrimiento del papel del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) en la maduración del timo y en el desarrollo de la inmunidad celular y humoral, así como también, el descubrimiento de la producción de ciertas hormonas (ACTH, prolactina o GH) por los linfocitos. Además del efecto de las hormonas en la diferenciación sexual y en la reproducción, éstas influyen de una manera sustancial en el sistema inmune. Es así como frente a enfermedades infecciosas (virus, bacterias, hongos y parásitos), las mujeres tienen mayores niveles de inmunoglobulinas y una respuesta inmune celular más efectiva que los hombres, respuesta que sin embargo, las predispone a enfermedades auto- inmunes. Tanto en humanos como en animales, los niveles de las hormonas sexuales se correlacionan con la actividad de las células secretoras de anticuerpos y las células de la respuesta inmune, indicando que tales hormonas influyen en la producción de citoquinas y en la relación CD4:CD8. Sin embargo, se requiere de un mejor entendimiento del efecto de las hormonas en la respuesta inmune y en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas.

 

Ha sido interesante comprobar que en los hongos existen moléculas mensajeras (hormonas, feromonas), encargadas de controlar su reproducción sexual, en los estadios de fusión, fertilización y apareamiento. Estas moléculas son consideradas como receptores hormonales primitivos. Las hormonas de los hongos tienen secuencias homólogas con las hormonas mamíferas y, por lo tanto, son capaces de unirse a los receptores de aquellos, dando lugar a una respuesta funcional en las células mamíferas. Inclusive, algunas las hormonas correspondientes han demostrado tener capacidad para inhibir o estimular el desarrollo de ciertos hongos a través de los receptores hormonales.

 

 Se  ha demostrado la existencia de proteínas intracelulares en hongos patógenos para el hombre como son Candida albicans, Microsporum canis, Trichophyton rubrum Coccidioides immitis y Saccharomyces cerevisiae, los que son capaces de interactuar con hormonas esteroideas mamíferas (corticosterona, progesterona y estradiol), mostrando al hacerlo, alta afinidad y especificidad. La presencia de receptores de alta y baja afinidad para los estrógenos también fue demostrada en el citosol de las levaduras de P. brasiliensis. En el hospedero humano, los estrógenos endógenos de este hongo actúan a través de proteínas de unión presentes en el citosol, interacción que resulta en inhibición de la transición micelio -  levadura de P.brasiliensis que ocurre normalmente por cambio en temperatura. En 1984, nuestro grupo encontró que in vitro los estrógenos inhibían tal conversión, demostrando años más tarde, que tal inhibición aplicaba también a la estructura infectante, la conidia; en ambos casos, la inhibición era dosis dependiente y ocurría a concentraciones fisiológicas. Al ensayar el estrógeno sintético (dietiletilbestrol) se encontró que éste tenía menor actividad que el estradiol, mientras que otras hormonas (testosterona, 17-b estradiol, tamoxifen y corticosterona) resultaban inactivos.

 

Más recientemente (1998, 2002) Aristizábal (CIB- Santa Clara Valley Med. Ctr), diseñó un estudio en ratones BALB/c machos y hembras normales, castrados, y castrados pero reconstituidos con la hormona contraria, los que fueron infectados intranasalmente con conidias de P .brasiliensis. Se demostró por estudio de lavados broncoalveolares y por histopatología pulmonar que desde las primeras horas post-infección (24-96h), los machos permitían la transición conidia-levadura y mostraban en el tejido pulmonar focos inflamatorios con formación de granulomas. En las hembras, por el contrario, la infección era rápidamente controlada, las conidias no se convertían en levaduras y la respuesta inflamatoria era leve y sin granulomas. Los animales castrados respondían en forma similar a las hembras normales. Por el contrario, las hembras reconstituidas hormonalmente con testosterona se comportaban como machos normales, y los machos reconstituidos con estradiol parecían similares a las hembras pero solo en los periodos iniciales post-infección, ya que posteriormente perdían el control sobre el hongo, posiblemente por excesivo suministro de estadiol y/o por la inmunosupresión causada por el mismo.

 

Los anteriores estudios demuestran que los estrógenos tienen capacidad para suspender o disminuir la conversión del micelio y de la conidia en levadura en el sitio mismo de la primoinfección, lo que podría explicar la marcada resistencia de las mujeres a la PCM. Si se tiene en cuenta que, en los hongos dimórficos, la conversión del micelio o de la conidia en la levadura es un paso crucial en la adaptación al nuevo hospedero, es posible que las hormonas jueguen un papel importante en la regulación de la patogénesis en ésta y en otras de las enfermedades infecciosas.

 

Lecturas  recomendadas

 

Aristizábal, B.H., Clemons, K.V. y col. 1998. Morphological transition of Paracoccidioides brasiliensis conidia to yeast cells: in vivo inhibition in females. Infect Immun.  66: 5587-5591.

 

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