Situación actual del proceso de la vacuna contra el VIH y otros blancos de acción en perspectiva.

 

Silvio Arango-Jaramillo  DMV, Ph.D. Universidad de Johns Hopkins, EE.UU.

 

Además de los bien conocidos factores que han impedido contar en este momento con una vacuna efectiva contra el VIH como por ejemplo: la gran variabilidad genética del virus, la preferencia del virus por las células que precisamente conforman la maquinaria inmunológica, la falta de conocimiento de cuáles son los correlatos de inmunidad protectora, la estimulación de autoanticuerpos dañinos, y sobreestimulación de las células de la maquinaria inmunológica, lo cual es predisponente para la activación de la replicación del virus, la posibilidad de provocar  anticuerpos subneutralizantes, acrecentadores de la susceptibilidad de la persona a la infección, la falta de modelos animales adecuados, la integración del DNA viral al genoma de la célula, la falta de capacidad de neutralizacion de los anticuerpos producidos, la transmisión viral a través de mecanismos de fusión celular etc., otros factores de tipo ético, sociopolítico, económico y logístico han llevado al relativo estancamiento en el cual se encontraba el desarrollo de la vacuna.

 

Las vacunas en general representan un 3 % de los negocios que manejan las compañías o laboratorios productores de estos biológicos. La inversión aproximada por cada vacuna es de unos 500 millones de dólares y las ventas de vacunas en 12 meses se acercan a unos 5 billones  de dólares. En contraste, medicamentos como Viagra, Prozac, Rogain, presentan índices de ventas muy superiores, llegando uno solo de estos medicamentos a producir cifras de dos billones de dólares en un período de doce meses.

 

Esto para ilustrar cómo, el desarrollo de vacunas experimentales contra el VIH, no sería una prioridad de los productores, si se considera únicamente el aspecto económico. Este factor puede haber estado influyendo de manera negativa, para la obtención de una vacuna contra el VIH. Así mismo, es bien conocido que aunque las compañías o sus directivas desearan embarcarse en un proyecto como este, la última palabra usualmente la tienen los accionistas, quienes regularmente buscan prioritariamente un interés económico.

 

Afortunadamente en los tiempos más recientes, varios cambios favorables se han producido en el área, como por ejemplo, las iniciativas particulares de organizaciones sin ánimo de lucro y las gubernamentales, incluyendo la Organización de las Naciones Unidas y el incremento de la participación de compañías productoras de biológicos y multinacionales en el mercado de fármacos, quienes están ahora trabajando conjuntamente con diferentes gobiernos, en búsqueda del logro de este objetivo central.

 

Como metas de la vacuna misma, se ha considerado la producción de un inmunógeno que provoque una restricción parcial de la replicación viral, la cual se refleje en una disminución de la carga viral y una inmunidad esterilizante, quizás muy difícil de obtener. Por tanto las estrategias nos llevan a la estructuración de una vacuna preventiva o profiláctica, una postexposición o inmunoterapéutica y una perinatal. Así mismo, como subproducto de toda esta investigación, el logro de productos para inmunidad pasiva.

 

Se ha considerado muy importante el lograr estimular con la vacuna, no solamente la rama humoral de la inmunidad, sino también la rama celular mediante la inducción de actividad CTL que ayude a la destrucción del invasor.

 

Sin embargo, vemos aun en el terreno práctico, cómo el primer ensayo de Fase III para evaluación de una vacuna experimental contra el VIH, se está llevando a cabo, con un inmunógeno que en términos generales estimula solamente una parte de la rama humoral de la inmunidad, provocando la formación de anticuerpos. Este inmunógeno a prueba denominado AIDSVAX-VAXGEN, es el resultado de un esfuerzo iniciado por la compañía norteamericana VAXGEN, la cual retomó los trabajos con la proteína recombinante gp120 del VIH-1, producida inicialmente por otra compañía norteamericana, los laboratorios GENENTECH.  Con la asesoría del CDC y de los NIH de los Estados Unidos, este biológico fue sometido a dos diferentes ensayos de campo de fase III, uno recién terminado en Estados Unidos, Puerto Rico, Canadá y Holanda, cuyos resultados comienzan a aparecer y otro ensayo en Tailandia cuyos resultados se esperan para la segunda parte de este 2003.

 

El estudio de fase III de AIDSVAX-VAXGEN, se efectuó con una proteína recombinante gp120  en cultivos celulares de ovario de hamster. En Norteamérica, Puerto Rico y Holanda, la gp120 tenía origen en el virus del subtipo o clade B de laboratorio, combinado con gp120 procedente de una cepa de campo común en los Estados Unidos. El ensayo involucró 5009 voluntarios, siendo la proporción de vacunados de 2: 1 frente al grupo control. El objetivo central era averiguar la eficacia protectora de este biológico contra la infección por el VIH-1, predominantemente por la vía de transmisión homosexual en varones.

 

El estudio de fase III en Tailandia, se efectuó también con un recombinante gp120 originado en el subtipo o clade B, pero combinado con una procedente de una cepa de campo de Tailandia, del subtipo o clade E. El total aproximado de personas voluntarias allí fue de unas 2500, siendo la proporción de vacunados frente a los controles de 1:1.

 

El objetivo central en Tailandia es averiguar la eficacia protectora del biológico en personas adictas a drogas inyectadas, quienes comparten jeringas o agujas.

 

En los dos frentes de trabajo anteriores, se trata de estudios de campo randomizados de tipo doble ciego, placebo control. En ambos casos se realizó en poblaciones de alto riesgo de infección por el VIH-1, aunque por diferentes rutas, pero en ambos casos las personas participantes no estaban infectadas al tiempo de iniciarse el estudio.

 

Durante la presentación en el Curso Internacional, tendremos la ocasión de observar las tablas con los datos del ensayo de fase III, en Estados Unidos, Puerto Rico, Canadá y Holanda.  En general puede decirse que las primeras conclusiones de este estudio, aunque preliminares, muestran cómo, no hubo reducción de la tasa de infección por VIH-1 en las personas recipientes del biológico, frente a los placebo-controles, teniendo en cuenta el grupo poblacional total bajo estudio.  Por consiguiente, no cumplió con el objetivo central del trabajo primario a evaluar.

 

Sin embargo, el análisis inicial muestra una reducción, estadísticamente significativa, de la infección de ciertos grupos étnicos recipientes de la vacuna experimental, aunque el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño, en comparación con la muestra poblacional total del estudio y siendo el número de infectados muy bajo, tanto en los recipientes del producto biológico como en el subgrupo placebo normal.

 

Durante la presentación, tendremos oportunidad también de repasar diferentes alternativas o estrategias para el diseño de nuevas vacunas experimentales anti VIH, además de las proteínas virales recombinantes, tales como las vacunas DNA, la utilización de vectores virales, bacterianos o tipo plásmido etc, el uso de epitopes peptídicos, seudoviriones, replicones y lipopéptidos.

 

Finalmente  repasaremos varios ejemplos de ensayos actuales de vacunas que se perfilan para estudios de fase III, y en las cuales observamos gran participación conjunta de entidades estatales, en combinación con compañías productoras de fármacos y biológicos, finalizando con un pequeño análisis de las lecciones que nos comienza a dejar esta experiencia de los ensayos de vacunas a nivel de poblaciones humanas o llamados estudios de campo de fase III.

 

Algunas Referencias

 

1.  Igarashi T, Brown C, Azadegan A, et al. Human immunodeficiency virus type 1 neutralizing antibodies accelerate clearance of cell-free virions from blood plasma. Nat Med 1999; 5:211-6.

2.  Mascola JR, Lewis MG, Stiegler G, et al. Protection of Macaques against pathogenic simian/human immunodeficiency virus 89.6PD by passive transfer of neutralizing antibodies. J Virol 1999; 73:4009-18.

3.  Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, et al. Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection by CD8+ lymphocytes. Science 1999; 283:857-60.

4.  Jin X, Bauer DE, Tuttleton SE, et al. Dramatic rise in plasma viremia after CD8(+) T cell depletion in simian immunodeficiency virus-infected macaques. J Exp Med 1999; 189:991-8.

5.  Koup RA, Safrit JT, Cao Y, et al. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994; 68:4650-5.

6.  Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, et al. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science 1998; 279:2103-6.

7.  Rowland-Jones SL, Dong T, Fowke KR, et al. Cytotoxic T cell responses to multiple conserved HIV epitopes in HIV-resistant prostitutes in Nairobi. J Clin Invest 1998; 102:1758-65.

8.  Brodie SJ, Lewinsohn DA, Patterson BK, et al. In vivo migration and function of transferred HIV-1-specific cytotoxic T cells. Nat Med 1999; 5:34-41.

9.  Quinnan GV Jr, Zhang PF, Fu DW, Dong M, Margolick JB.  Evolution of neutralizing antibody response against HIV type 1 virions and pseudovirions in multicenter AIDS cohort study participants. AIDS Res Hum Retroviruses 1998; 14:939-49.

10.  Devito C, Broliden K, Kaul R, et al. Mucosal and plasma IgA from HIV-1-exposed uninfected individuals inhibit HIV-1 transcytosis across human epithelial cells. J Immunol 2000; 165:5170-6.

11.  Belec L, Ghys PD, Hocini H, et al. Cervicovaginal secretory antibodies to human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) that block viral transcytosis through tight epithelial barriers in highly exposed HIV-1-seronegative African women. J Infect Dis 2001; 184:1412-22.

12.  Mazzoli S, Trabattoni D, Lo Caputo S, et al. HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals. Nat Med 1997; 3:1250-7.

13.  Stranford SA, Skurnick J, Louria D, et al. Lack of infection in HIV-exposed individuals is associated with a strong CD8(+) cell noncytotoxic anti-HIV response. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:1030-5.

14.  Butera ST, Pisell TL, Limpakarnjanarat K, et al. Production of a novel viral suppressive activity associated with resistance to infection among female sex workers exposed to HIV type 1. AIDS Res Hum Retroviruses 2001; 17:735-44.

15.  Zagury D, Lachgar A, Chams V, et al. C-C chemokines, pivotal in protection against HIV type 1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:3857-61.

16.  Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997 Nov; 278:1447-50.

17.  Tyler DS, Nastala CL, Stanley SD, et al. GP120 specific cellular cytotoxicity in HIV-1 seropositive individuals. Evidence for circulating CD16+ effector cells armed in vivo with cytophilic antibody. J Immunol 1989; 142:1177-82.

18.  Clements-Mann ML, Weinhold K, Matthews TJ, et al. Immune responses to human immunodeficiency virus (HIV) type 1 induced by canarypox expressing HIV-1MN gp120, HIV-1SF2 recombinant gp120, or both vaccines in seronegative adults. NIAID AIDS Vaccine Evaluation Group. J Infect Dis 1998; 177:1230-46.

19.  Schwartz DH, Castillo RC, Arango-Jaramillo S, Sharma UK, Song HF, Sridharan G. Chemokine-independent in vitro resistance to human immunodeficiency virus (HIV-1) correlating with low viremia in long-term and recently infected HIV-1-positive persons. J Infect Dis 1997; 176:1168-74.

20.  Castillo RC, Arango-Jaramillo S, John R, Turner BC, Zimmerman E, Schwartz DH. Rapid communication: development of in vitro resistance to macrophage-tropic- and T-cell-line-adapted HIV-1 strains among HIV-positive volunteers treated with highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:197-202.

21.  Castillo RC, Arango-Jaramillo S, John R, et al. Resistance to human immunodeficiency virus type 1 in vitro as a surrogate of vaccine-induced protective immunity. J Infect Dis 2000; 181:897-903.

22.  Reed LJ, and Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints. Amer J Hyg 1938; 27:493-7.

23.  Fowke KR, Nagelkerke NJ, Kimani J, et al. Resistance to HIV-1 infection among persistently seronegative prostitutes in Nairobi, Kenya. Lancet 1996; 348:1347-51.

24.  Kaul R, Rowland-Jones SL, Kimani J, et al. Late seroconversion in HIV-resistant Nairobi prostitutes despite pre-existing HIV-specific CD8+ responses. J Clin Invest 2001; 107:341-9.

25.  Ferbas J, Giorgi JV, Amini S, et al. Antigen-specific production of RANTES, macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha, and MIP-1beta in vitro is a correlate of reduced human immunodeficiency virus burden in vivo. J Infect Dis 2000; 182:1247-50.

26.  Bogard E, Kuntz KM. The impact of a partially effective HIV vaccine on a population of intravenous drug users in Bangkok, Thailand: a dynamic model. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:132-41.

27.  Barouch DH, Santra S, Schmitz JE, et al. Control of viremia and prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys by cytokine-augmented DNA vaccination. Science 2000; 290:486-92.

 28. Amara RR, Villinger F, Altman JD, et al. Control of a mucosal challenge and prevention of AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine. Science 2001; 292:69-74.

29.  Gray RH, Wawer MJ, Brookmeyer R, et al. Probability of HIV-1 transmission per coital act in monogamous, heterosexual, HIV-1-discordant couples in Rakai, Uganda. Lancet 2001; 357:1149-53.

30. Cohen J. AIDS vaccine trial produces disappointment and confusion. Science 2003:299 (5611):1290-91.