Resistencia a los Antirretrovirales: ¿Como Ocurre? Nuevas opciones.

 

Amneris Esther Luque, M.D., Universidad de Rochester, EE.UU.

 

A pesar de las mejoras que ha traído consigo la terapia antirretroviral altamente activa, en cuanto a índice de supervivencia  y calidad de vida de los pacientes VIH+, esta terapia aún no es del todo exitosa.

 

Entre los factores asociados a la falla de la terapia antirretroviral están: la baja potencia de algunos medicamentos antirretrovirales, la poca biodisponibilidad  algunos de ellos, la dificultad de  adherencia al tratamiento, factores farmacoquinéticos desfavorables,  y poblaciones virales con susceptibilidad reducida a uno o más de los medicamentos que componen el régimen, es decir resistentes  a los antirretrovirales.

 

La resistencia a los antirretrovirales es causa y consecuencia de la supresión viral incompleta que amenaza frecuentemente el éxito de futuros esquemas terapéuticos.

 

La evolución de la resistencia  depende del nacimiento de variantes genéticas del virus y la selección de variantes resistentes durante el tratamiento. La alta variabilidad genética del VIH se deriva de la incapacidad de la transcriptasa reversa para evaluar  las secuencias de nucleótidos durante la replicación. Esta variabilidad genética, unida al alto índice de replicación, resulta en la  acumulación de variantes durante el curso de la infección.

 

Estas variantes pueden recombinarse entre sí de manera que una misma célula puede estar infectada con virus diferentes. Como resultado final, habrá un acúmulo de variantes genéticas o cuasi especies en un mismo individuo, desde etapas tempranas de la evolución de la enfermedad.

           

El VIH ha demostrado así, una notable capacidad  de diversidad para responder a una presión selectiva de los antirretrovirales a través de mutaciones  y recombinaciones, tanto así que, inclusive en genes funcionales altamente conservados, ascienden hasta un 20% las diferencias genéticas entre subtipos.

 

El desarrollo de la resistencia depende del grado de heterogeneidad de la población viral en un individuo, el nivel de replicación viral durante el tratamiento, la adquisición de una mutación o grupo de mutaciones particulares y el efecto de estas mutaciones sobre la susceptibilidad del virus a los medicamentos antirretrovirales.

 

Algunas mutaciones seleccionadas durante la terapia confieren resistencia por sí mismas, mientras otras aumentan la resistencia sólo cuando existen en combinación.

Distintos grupos de expertos del Departamento de Salud de los Estados Unidos, así como de la Sociedad Internacional de SIDA, han recomendado que las pruebas de resistencia deben ser incorporadas  al manejo de pacientes infectados con el VIH.

 

Las pruebas de resistencia a los antirretrovirales,  o mejor dicho, de susceptibilidad a los mismos, se han incorporado a la práctica clínica y algunos estudios han demostrado su utilidad para ayudar en la escogencia de medicamentos antirretrovirales para terapia de rescate.

 

Actualmente disponemos de pruebas genotípicas y fenotípicas; las genotípicas son pruebas que determinan la presencia de mutaciones de resistencia conocidas en los genes de la transcriptasa reversa o de la proteasa. La detección de estas mutaciones se hace por pruebas de secuencia o usando sondas de ADN.

 

Las pruebas fenotípicas, por su parte, requieren del cultivo del virus en presencia de diferentes diluciones de los antirretrovirales. La concentración  requerida para inhibir una cantidad determinada del virus en estudio es comparada con la cantidad requerida para inhibir el mismo inóculo de virus salvaje.

 

Ambas pruebas tienen ventajas y desventajas en su uso, sus resultados son complejos y requieren una interpretación experta, si se pretenden usar exitosamente, como una guía de ayuda en el uso de la terapia antirretroviral.

 

En esta ponencia nos enfocaremos en la discusión de las bases de la emergencia de la resistencia a la terapia antirretroviral, las pruebas de resistencia, sus ventajas, desventajas, su influencia en la terapia e indicaciones clínicas, así como unos diagramas de análisis e interpretación de los resultados.

 

Se discutirán, además, las correlaciones genotípicas y fenotípicas demostradas durante el desarrollo de algunos antirretrovirales y la correlación entre el genotipo del VIH y las respuestas virológicas a nuevos tratamientos, el uso del cociente de inhibición y los relativamente nuevos conceptos sobre la disminución de la capacidad replicativa e hipersusceptibilidad a ciertos antirretrovirales como consecuencia de las mutaciones.